诺奖技术加持,科学家获得新冠病毒“原子级”图像

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新冠状病毒疫情爆发前后一个多月,世界各地的病毒科学家进入了密集的研究接力,试图真正破解“新冠状病毒”,充分了解其分子结构和如何感染人类细胞。

2月19日,德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物学系和美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所疫苗研究中心的一个联合小组在世界顶级科学杂志《科学》上发表了重要成果,在冷冻电子显微镜下绘制了第一张新冠状病毒附着并感染人类细胞的3D原子尺度结构图。同一天,中国西湖大学研究小组公布了研究结果:利用冷冻电镜成功分析了新型冠状病毒受体ACE2的全长结构。这两项研究将有助于疫苗和药物的后续研究和开发。

在美国研究人员收到中国提供的病毒基因组序列两周之后,研究小组设计并制作了一个稳定的Spike蛋白样本,然后花了大约12天的时间重建三维原子结构图。

美国病毒学家本杰明诺伊曼(Benjamin Neuman)在接受媒体采访时说,“这是一个非常清晰和最重要的冠状病毒蛋白质结构,在理解冠状病毒如何接触和进入细胞方面是一个真正的突破。”同时,“这种结构表明,尽管棘突由三种相同的蛋白质组成,但其中一种蛋白质比另一种蛋白质弯曲,有效地延长了病毒的传播。”。

本文的研究成果至少有三个功能:筛选潜在药物;设计新的蛋白质分子或抗体,它们能结合刺突蛋白并抑制其功能;刺突蛋白的一种变体被设计用来诱导更强的免疫反应,以加速疫苗开发。

目前,研究团队正在向世界各地的研究人员分发分子结构图,包括中国的许多研究机构,以促进合作研究。“

西湖大学”研究小组说:“在非典病毒和‘新皇冠病毒’侵入人体的过程中,ACE2就像一个‘门把手’。病毒抓住了它,打开了进入细胞的大门。”这一发现为进一步分析全长ACE2与新冠状病毒的S蛋白复合物的三维结构奠定了基础,并将为理解新冠状病毒对细胞的感染提供更多线索。清华大学全球健康与传染病研究中心主任张教授解释说,对ACE2全长结构的高分辨率分析“将有助于了解冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功能特征,并在发现和优化阻断进入细胞的抑制剂方面发挥重要作用。”它将为疫苗和抗病毒药物的后续研究和开发提供重要的结构生物学数据支持。

科学家重要发现的背后是“冷冻电子显微镜技术”,它对结构生物学的伟大发展做出了巨大贡献。结构生物学的核心是“看清事物”。冷冻电子显微镜充当“科学家的金色眼睛”的外部插件,帮助科学家“了解敌人和你自己”。

奥斯汀大学的杰森麦克勒朗教授领导了上述美国研究小组,他认为该小组研究的成功部分归功于尖端技术冷冻电磁。

3CL水解酶的晶体结构“冷冻电子显微镜”顾名思义是一种电子显微镜。自从300多年前科学家发明光学显微镜以来,自从人类首次发现“细胞水平”的微观世界以来,科学家们一直在不知疲倦地探索如何开发技术,以便更清楚、更仔细地观察微观世界。

20世纪30年代,德国科学家恩斯特罗斯卡发明了世界上第一台透射电子显微镜,并因此获得了1986年的诺贝尔物理学奖。在现代透射电子显微镜下,人们可以看到非常精细的原子结构和细胞内部结构。

20世纪70年代,科学家提出了冷冻电子显微镜的原理、方法和过程的概念。经过40多年的发展,这项技术已经成为结构生物学中实现生物分子“近原子”分辨率的主流工具之一。

上海科技大学冷冻电子显微镜

冷冻电子显微镜类似于光学麦克风

20世纪30年代,德国科学家恩斯特罗斯卡发明了世界上第一台透射电子显微镜,并因此获得了1986年的诺贝尔物理学奖。在现代透射电子显微镜下,人们可以看到非常精细的原子结构和细胞内部结构。

“冷冻”是用液态乙烷快速冷冻含水的生物样品,制备一层非常薄的水膜(几十纳米)。冷冻完成后,可以在真空环境下用电子显微镜观察固定化蛋白质分子的空间结构。

当科学家能在原子水平上看到生物分子的细节时,他们就能理解蛋白质分子是如何工作的,并能制作细胞结构、分子和病毒的原子水平三维模型。

2017年10月4日,诺贝尔化学奖授予了对冷冻电子显微镜技术的发展做出原创性贡献的三位科学家。他们是瑞士洛桑大学的荣誉退休教授雅克杜博切特、美国哥伦比亚大学的约阿希姆弗兰克和英国剑桥的分子生物学实验室的理查德亨德森。

Joachim Frank教授(如下图)是世界顶尖科学家协会(WLA)的成员之一。他于2018年10月和2019年10月来到上海参加世界顶级科学家论坛,并就冷冻电子显微镜技术的发展如何改变结构生物学以促进生命科学的进步发表了精彩的演讲。

照片来自诺贝尔奖官方网站

诺贝尔奖官员称冷冻电子显微镜是一种“将生物化学带入新时代”的技术。2018年,顶级杂志《科学》杂志发行了一期名为《改变生物学的技术》的特刊,介绍了这一革命性的冷冻电子显微镜技术。冷冻电子显微镜是一项交叉学科技术。有人称之为诺贝尔化学奖,由物理学家颁发,用于解决生物问题。

冷冻电子显微镜领域前所未有的发展速度也引起了许多制药企业的关注。他们希望能够应用这项技术来优化药物发现过程。

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